上世纪 80 年代，一款名为特非那定（terfenadine）的抗过敏药在美国上市，一度是最畅销的抗过敏药之一。几年后，医生们陆续发现，少数患者服药后出现了严重的心律失常，个别病例甚至因此死亡。上世纪 90 年代末，这款药物最终退出美国市场。
类似的故事在制药史上并不少见。药物对心脏的毒性，至今仍是新药研发失败和上市后撤市的主要原因之一。论文援引的一项统计显示，无论在美国还是欧洲，新药从临床试验走到获批上市的总体成功率都非常低，而药物对心脏、大脑等重要器官的毒性，正是首要原因之一。
问题在于，很多心脏毒性要等到药物进入人体后才暴露出来。如果能在实验室里，用人源心肌细胞提前、灵敏、大批量地“试药”，或许就能把一部分风险挡在门外。
近日，意大利理工学院（Istituto Italiano di Tecnologia，下文简称 IIT）弗朗切斯科·德安杰利斯（Francesco De Angelis）团队在 npj Biosensing 上发表论文，报告了一种“光机械生物传感器”。
他们在一层 500 纳米厚的氮化硅薄膜上，开出 1,225 个直径约 30 微米、与单个细胞大小相当的圆孔，每个孔上覆盖一层约 1.2 微米厚的柔软硅胶膜。心肌细胞在膜上跳动时，会把这些小膜轻轻压弯，膜下方荧光染料反射的光随之变化。只要用一台高速相机拍下这片荧光，就能同时读出上千个位置的心跳信号。简言之就是：在每个细胞脚下铺一面会“发光”的小鼓，细胞每跳一下，鼓面就闪一下。那么，这面“小鼓”能看到多细的东西？它离真正用于新药筛查还有多远？
在培养皿里“试药”，难在哪儿？
先说说研究人员为什么需要这样的工具。
过去十多年里，人诱导多能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CMs）逐渐成为心脏安全性评价的重要模型。简单来说，就是把人的体细胞“重编程”为干细胞，再诱导它们分化成能自发跳动的心肌细胞。
论文指出，尽管这类细胞更接近胎儿期心肌，并非完全成熟，但它们表达成人心肌细胞中所有主要的心脏离子通道，具备人类心肌细胞的许多功能和电生理特性。它们可以标准化、规模化生产，甚至可以来源于特定患者，为个体化研究提供可能。
有了好的细胞模型，还需要好的“测量仪”。心肌细胞最核心的功能是收缩，研究人员通常关心几个参数：跳得多快、每次收缩持续多久、彼此是否同步、力量有多大。
现有方法各有短板。
原子力显微镜可以直接测量某一点的收缩力，但它需要探针接触细胞，具有一定侵入性，而且只能一个点一个点地测。
钙成像可以观察整片细胞的节律性跳动，但它测的是细胞内钙离子的变化，并不能直接反映机械收缩力。此外，荧光染料本身可能对细胞有毒性，也不利于长期监测。
还有一类方法，是让细胞长在柔性聚合物膜或超薄氮化硅膜上，通过膜的整体形变来测收缩。这种方法无创，但测到的是所有细胞的“合力”，单个细胞之间的差异被平均掉了。
而论文指出，近年的研究提示，单个细胞的行为和收缩波的传播速度，都是评估心脏功能的关键指标。如果药物只影响了一小部分细胞，只看“合力”的方法就可能错过早期的心脏毒性信号。
IIT 团队此前曾开发过一种干涉式传感器，可以监测心肌细胞的跳动，相关成果 2024 年发表在 Nano Letters 上。但那项技术只能测量整片培养物，无法分辨单个细胞。这一次，他们想把“分辨率”推进到单细胞尺度。
一面 30 微米的“发光小鼓”
新器件的结构，可以想象成一个上下两层的“夹心饼干”。
中间是一层 500 纳米厚的氮化硅薄膜，把器件分成上下两个腔室。薄膜上开有阵列状的圆孔，每个孔上覆盖着一层柔软的聚二甲基硅氧烷（PDMS，一种常见的医用硅胶材料），形成一个个“微膜”。每个微膜的背面还镀有一层薄金，充当微型反光镜。
上层腔室用来培养心肌细胞；下层腔室则由薄膜和一块镀金玻片围成，里面填充溶解在乙二醇中的荧光染料罗丹明 6G。
测量时，研究人员用 543 纳米的绿光 LED 从底部照射。染料受激发出荧光，再经微膜背面的金镜反射，被高速相机捕捉。
当心肌细胞收缩时，它会把身下的微膜向下压弯，膜下方染料的局部浓度随之增加，反射回来的荧光信号也随之增强；细胞舒张时，微膜回弹，信号复位。于是，细胞的每一次跳动，都被“翻译”成了荧光的一次明暗变化。
这种设计有两个巧妙之处。
第一，染料被完全隔绝在细胞之下，不与细胞接触。细胞本身不需要任何标记，也就避免了荧光染料可能带来的毒性。
第二，选择 PDMS 是经过考虑的。它的杨氏模量（衡量材料“硬度”的指标）约为 1 兆帕，而心肌组织在 30 到 400 千帕之间。两者只差一个数量级，细胞踩在上面，不会像踩在硬邦邦的玻璃上那样“使不上劲”。
不过，膜太硬，细胞压不动；膜太软，又可能在持续跳动中被扯破。团队先做了一番理论计算。
团队按单个心肌细胞对膜面施加约 0.5 纳牛（1 纳牛为 10⁻⁹ 牛顿）的垂直力来估算。根据柔性薄膜理论，团队算出在这个力的作用下，微膜中心的最大形变约为 830 纳米。
这个数字恰好落在理想区间。论文指出，器件能检测到的最小形变约为 100 纳米；而如果形变超过几微米，尺寸与单个细胞相当的微膜就可能在反复跳动中破裂。约 1 微米的形变，在灵敏度与耐用性之间找到了平衡。
更重要的是，这面“鼓”会不会干扰细胞自身的跳动？团队估算了细胞压弯微膜所做的功，约为 4.1×10⁻¹⁶ 焦耳；又从材料黏弹性的角度，估算了微膜每次弯曲耗散的能量，约为 1.7×10⁻¹⁶ 焦耳。两种方法结果相近，都在飞焦（10⁻¹⁵ 焦耳）量级甚至更低。
论文指出，这比心肌细胞一次跳动所消耗的能量小几个数量级。换句话说，细胞几乎是在“无负担”地跳动，而微膜只是被动地跟着它运动。
理论可行后，团队开始制造器件。
他们先在 500 纳米厚的氮化硅膜上旋涂一层约 1 微米厚的 PDMS，再从背面把氮化硅刻穿，刻出直径 30 微米的圆孔，露出悬空的 PDMS 层。最终，2×2 毫米的传感区域内，排布着 35×35 共 1,225 个微膜。
论文也提到，微膜的尺寸和阵列密度可以根据需要调整，但需要权衡：微膜做大，膜更软，信噪比会受影响；而且尺寸越大，阵列密度越低，每个信号也会变成更多细胞的平均值。
心跳被“翻译”成荧光
器件做好后，研究人员把商用的人源 iPS 心肌细胞接种在微膜表面，每个器件约 10,000 个细胞。
培养到第 7 天，细胞已经铺满整个膜面，形成一层连续的单层细胞，以每 1 到 1.5 秒一次的节奏自发收缩，与 37 摄氏度下的生理跳动频率相符。
为了确认细胞在器件上“长得健康”，团队对细胞进行了免疫荧光染色。结果显示，与收缩相关的肌动蛋白纤维发育良好、分布均匀；心肌细胞特有的肌钙蛋白 T 呈现规则的条纹状排列，这是肌节正常形成、结构走向成熟的标志。
接下来是关键一步：看看荧光信号能否真实反映细胞跳动。
研究人员选取了同一培养孔中三个不同位置的微膜。它们的荧光信号都呈现出清晰的周期性变化，周期约 1.1 到 1.2 秒，正好对应 iPS 心肌细胞典型的跳动周期。而且三个位置的信号高度同步，说明细胞已经连成一个功能整体，像天然心肌组织一样“齐步走”。
把单次跳动的信号放大来看，还能分辨出完整的收缩—舒张过程：约 300 毫秒的收缩期、约 500 毫秒的峰值收缩期，以及约 300 毫秒的舒张期。
为了证明这些信号确实来自细胞收缩，而不是别的干扰，团队给细胞加入了两种作用机制明确的药物。
第一种是异丙肾上腺素，一种 β 肾上腺素受体激动剂，临床上可用于提升心动过缓患者的心率。加入 1 微摩尔后，跳动周期从约 1 秒缩短到约 0.6 秒，跳得明显更快了。
第二种是布雷他汀，一种肌球蛋白抑制剂，可以阻断心肌的机械收缩，但不影响电活动。加入 5 微摩尔后，信号几乎变成一条直线。
两种药物的作用在约 5 分钟后达到平台期，并在 10 到 20 分钟的测试期内保持稳定。一个“加速”，一个“熄火”，结果都与预期吻合。这说明器件记录到的确实是心肌细胞的机械收缩。
看见一场“心跳的波浪”
如果说单个微膜像一只“耳朵”，那么 1,225 个微膜组成的阵列，就像一张“听觉地图”。
在心脏里，收缩并不是所有细胞同时发生的，而是像体育场里观众掀起的人浪一样，从某个起点开始，一波波传递开去。收缩波的传播速度和方向，是判断心肌组织是否健康、连接是否良好的重要指标。
但要测量它并不容易。论文指出，这需要同时具备大视野（看清波的整体走向）和细胞级分辨率（捕捉波经过每个位置的细节），两者往往难以兼得。
团队在阵列上、中、下三个位置各选了一个微膜，相邻两个之间相距 300 微米。从信号上看，三者的波形几乎一样，但出现时间依次延后，延迟分别为 50 毫秒和 110 毫秒。这说明收缩波正从视野之外的某个起点呈放射状传来。
根据延迟随距离变化的斜率，团队算出这片心肌细胞的收缩波速度约为 9.8 毫米/秒。这与此前文献报道的 iPS 心肌细胞波速（约 10 毫米/秒）相符。
论文认为，与常规明场成像相比，这种微膜技术有两大优势：一是在低倍镜下也能同时记录大量位置的收缩，而明场图像中细胞边缘模糊，很难做到；二是荧光变化与微膜弯曲程度直接相关，结合团队此前的工作，有望定量估算收缩力，这是明场成像做不到的。与钙成像相比，它又能在单个微膜的尺度上记录，提供接近单细胞水平的信息。
结语
这项技术目前仍处于原理验证阶段，研究团队也在论文中坦率列出了局限。
首先是信噪比。由于依靠染料位移间接检测，团队认为信噪比达到 3 到 4 就算令人满意。但要识别更细微的药物效应，信噪比还需进一步提高。
其次是长期监测。目前心肌细胞在器件上的黏附还不够牢固，要实现培养 14 天以上的长期测量，需要改进细胞黏附。
此外，从论文展示的内容看，药物验证只用了两种作用强烈、机制明确的“标准”化合物，一个让心跳加速，一个让收缩停止。器件能否灵敏识别那些只是轻微削弱收缩力、或只影响部分细胞的药物，而这恰恰是早期心脏毒性筛查最需要的能力，还有待更多药物、更多批次细胞的系统测试。
“单细胞分辨率”也需要准确理解。每个微膜直径约 30 微米，与单个心肌细胞大小相当，但在铺满的单层细胞中，一个微膜上方未必只有一个细胞。论文本身的措辞是“接近单细胞分辨率”。
最后，目前的测量依赖倒置荧光显微镜和高速科学相机。要真正走进制药企业的高通量筛查流程，器件的封装、读出系统的小型化和多孔板并行化，都是绕不开的工程问题。
对于下一步，团队提出了一个设想：在微膜结构中集成电极，做成“微膜—多电极阵列”混合器件。电极可以用来刺激或起搏心肌细胞，周围密集的微膜则同步记录收缩反应。这样一来，就能在同一个器件上同时测量心肌细胞的电信号和机械信号。论文认为，这是下一代心脏毒性评估器件的重要功能。
回到特非那定的故事。那个年代的药物安全评价，还很难在上市前用人源心肌细胞去“预演”药物对心脏的影响。今天，研究人员已经可以在培养皿里养出会跳动的人类心肌细胞，并让它们在一块 2 毫米见方的芯片上，把每一次跳动都变成可以量化的光信号。
路还很长。但至少，新药会不会“伤心”这个问题，正在有更多机会在进入人体之前，就被提前问出来。
参考资料
1.Hurtaud, J. et al. Optomechanical biosensor for cardiomyocyte contractility measurement: from single-cell to network activity. npj Biosensing 3, 40 (2026). https://doi.org/10.1038/s44328-026-00108-8
2.Boschi, A. et al. Interferometric biosensor for high sensitive label-free recording of hiPS cardiomyocytes contraction in vitro. Nano Letters 24, 6451–6458 (2024).
审核 | 医工学人理事会
