Nature communications | 用于光声引导下超声手术的集成设备，实时三维成像与精准消融的融合

郝 娅婷0

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高强度聚焦超声（HIFU）虽能无创消融肿瘤，但缺乏精准、实时的术中引导，长期依赖昂贵且复杂的MRI。苏黎世大学与ETH Zurich的研究团队开发出一款集成设备，巧妙利用同一球形阵列换能器，将实时三维光声成像与聚焦超声发射合二为一。在活体绵羊实验中，该系统不仅精准定位靶点，更通过光声信号的动态变化，在无需温度测量的情况下实时指示热损伤进程，为超声手术装上了一双兼具深度与精度的“眼睛”。

从“无创”到“精准”的鸿沟

高强度聚焦超声（HIFU）曾被视作无创外科手术的终极梦想之一。它如同一位无形的手术刀，能将声能精准汇聚于体内病灶，通过局部高温使之凝固性坏死，而体表却完好无损。这一技术在治疗子宫肌瘤、骨肿瘤，乃至脑部疾病方面展现出了巨大潜力。

然而，一个根本性的矛盾始终困扰着HIFU的临床推广：如何确保这束无形的能量“指哪打哪”，并实时知晓它到底“烧”了多大范围？

传统的解决方案是引入磁共振成像（MRI）进行引导（MRgHIFU）。MRI凭借其卓越的软组织分辨率和精确的温敏参数，能近乎实时地描绘出温度变化图。但代价是高昂的：MRI兼容材料的限制、漫长的治疗时间、以及设备本身的天价投入和运维成本，使得MRgHIFU注定难以成为一种普及性的治疗手段。相比之下，超声成像引导（USgHIFU）虽成本低廉，却对温度变化“迟钝”得令人遗憾，无法提供有效的术中反馈。

如今需要一种经济、便携且能实时反馈组织状态变化的术中导航技术，来填补HIFU“有能力”与“有把握”之间的鸿沟。这正是本研究的起点。

光声合璧，一石二鸟的工程美学

本研究的核心突破，在于其独特的集成化设计哲学——不引入新的成像介质，而是赋予治疗工具本身“感知”的能力。

Figure 1 | 光声引导高强度聚焦超声（OAgHIFU）系统及实验时间线。 a. 实验装置示意图，包括电子元件和动物模型。弧形换能器浸入脱气水浴中。个人电脑（PC）用于配置激光器及采集系统，以实现成像和高强度聚焦超声（HIFU）发射。数据采集电子设备（DAQ）输出超声（US）波，并读取光声（OA）信号。HW，硬件。小鼠插图改编自NIAID NIH BioArt Source。 b. 实验分为三个阶段：10秒的OA基线采集，20秒的OA成像与HIFU发射交替进行，以及30秒的最终OA图像采集。在超声照射期间，目标区域因渐进式加热而形成热损伤。冠状面插图来自NIAID NIH BioArt Source。 c. 实验过程中，系统连续记录OA数据。光参量振荡器（OPO）激光器以10 Hz触发采集系统。在超声照射期间，HIFU发射与OA成像以10 Hz的频率交替进行，HIFU发射持续49 ms。
Figure 1 | 光声引导高强度聚焦超声（OAgHIFU）系统及实验时间线。 a. 实验装置示意图，包括电子元件和动物模型。弧形换能器浸入脱气水浴中。个人电脑（PC）用于配置激光器及采集系统，以实现成像和高强度聚焦超声（HIFU）发射。数据采集电子设备（DAQ）输出超声（US）波，并读取光声（OA）信号。HW，硬件。小鼠插图改编自NIAID NIH BioArt Source。 b. 实验分为三个阶段：10秒的OA基线采集，20秒的OA成像与HIFU发射交替进行，以及30秒的最终OA图像采集。在超声照射期间，目标区域因渐进式加热而形成热损伤。冠状面插图来自NIAID NIH BioArt Source。 c. 实验过程中，系统连续记录OA数据。光参量振荡器（OPO）激光器以10 Hz触发采集系统。在超声照射期间，HIFU发射与OA成像以10 Hz的频率交替进行，HIFU发射持续49 ms。

其精妙之处在于，设备的核心是一个包含512个独立阵元的球面阵列换能器。这个换能器同时承担了“持刀者”（发射HIFU）和“观测者”（接收光声信号）的双重角色（见Figure 1a）。

其工作流程可分解为以下关键创新：

  1. 1. 光声成像（OA）——赋予“视觉”： 系统使用脉冲激光（780 nm波长）照射组织。组织中的光吸收分子（主要是血红蛋白）会因瞬时热弹性效应产生微弱的超声信号——即光声信号。这个信号携带着组织的光学吸收信息，由同一个球面阵列换能器接收，并通过算法重建为三维血管图像。这为手术提供了高分辨率的“解剖导航图”。
Figure 2 | 聚焦超声焦点尺寸与OA空间分辨率。 a. 5 MHz发射时换能器聚焦超声（FUS）焦点区域在三个正交平面上的扫描图。归一化压力图的最大强度投影（MIP）显示了一个在轴向上延伸的椭圆形焦点。沿虚线表示的横向（蓝色）和轴向（绿色）波束宽度轮廓。半高全宽（FWHM）由标签标示。 b. OA断层扫描（OAT）系统的点扩散函数（PSF）。一个直径约30 μm的聚乙烯微球的OA体积图像的MIP。沿虚线的横向（蓝色）和轴向（绿色）OA MIP图像轮廓。FWHM由标签标示。
Figure 2 | 聚焦超声焦点尺寸与OA空间分辨率。 a. 5 MHz发射时换能器聚焦超声（FUS）焦点区域在三个正交平面上的扫描图。归一化压力图的最大强度投影（MIP）显示了一个在轴向上延伸的椭圆形焦点。沿虚线表示的横向（蓝色）和轴向（绿色）波束宽度轮廓。半高全宽（FWHM）由标签标示。 b. OA断层扫描（OAT）系统的点扩散函数（PSF）。一个直径约30 μm的聚乙烯微球的OA体积图像的MIP。沿虚线的横向（蓝色）和轴向（绿色）OA MIP图像轮廓。FWHM由标签标示。
  1. 2. 时间反演与电子聚焦——实现“手眼协调”： 当需要治疗时，系统利用“声学时间反演”原理。计算单元根据目标点的位置，逆向计算出每个阵元应该发射的超声延时，从而让所有阵元发出的超声波在同一时刻汇聚于焦点。因为成像和治疗使用的是同一套坐标系，所以聚焦点的位置与光声图像天然精确配准，无需复杂的术中校正。
  2. 3. 信号变化作为“生物标志物”——告别温度测量： 这是最具颠覆性的创新。传统方法依赖测温，而本系统监测的是光声信号幅度的相对变化（ΔOA/OA）。研究发现，在组织受热初期（低于50°C），信号随温度线性上升；一旦组织发生凝固性坏死（蛋白质变性），其光学散射特性发生不可逆改变，导致光声信号的增长趋势戛然而止甚至掉头向下（见Figure 3c,d）。这种“趋势反转”本身，就是一个清晰、实时的“热损伤已达成”的标志，完全绕开了复杂的绝对温度校准难题。
Figure 3 | OA信号变化提示组织热损伤的发生。 a. 不同的FUS焦点（超声处理点，SPs）分布于左侧大脑半球，沿前后轴排列，相互间隔1.5 mm（d₁），且距中线（MP）1.5 mm；位于表面下2 mm（d₂）。右侧大脑半球的三个点作为对照（CPs）。 b. 感兴趣体积（VOIs）定义为在大脑水平面内具有内半径和外半径（分别为R₁和R₂）的壳体。平面圆形壳体沿z轴按因子h进行拉伸（见方法）。 c. 对于所有SPs和CPs，计算其各自VOI（颜色标签如b图所示）内所有体素的平均ΔOA/OA轨迹。 d. 图a中SPs的VOI₁平均ΔOA/OA轨迹。实线表示VOI₁内所有体素（n=257个体素）的平均ΔOA/OA，阴影区域表示每个时间点体素间的±1个标准差。圆点表示预估的损伤发生时间。 e. 所有SPs预估损伤发生时间的箱线图和提琴图，数据来自三只不同小鼠。独立圆点代表独立的超声处理点（n=7）：彩色圆点对应图a中所示的SPs，灰色圆点对应额外的SPs。提琴图显示核密度分布。箱线图中，中心线表示中位数，箱体界限表示第一和第三四分位数，须线表示最小值和最大值。 f. 超声处理后进行的T2 MRI冠状位扫描显示，SPs区域（左侧半球，虚线轮廓标出）与CPs区域（右侧半球，实心彩色箭头指出）呈现不同对比度。图像对比度经过增强以突出SPs中的暗区。
Figure 3 | OA信号变化提示组织热损伤的发生。 a. 不同的FUS焦点（超声处理点，SPs）分布于左侧大脑半球，沿前后轴排列，相互间隔1.5 mm（d₁），且距中线（MP）1.5 mm；位于表面下2 mm（d₂）。右侧大脑半球的三个点作为对照（CPs）。 b. 感兴趣体积（VOIs）定义为在大脑水平面内具有内半径和外半径（分别为R₁和R₂）的壳体。平面圆形壳体沿z轴按因子h进行拉伸（见方法）。 c. 对于所有SPs和CPs，计算其各自VOI（颜色标签如b图所示）内所有体素的平均ΔOA/OA轨迹。 d. 图a中SPs的VOI₁平均ΔOA/OA轨迹。实线表示VOI₁内所有体素（n=257个体素）的平均ΔOA/OA，阴影区域表示每个时间点体素间的±1个标准差。圆点表示预估的损伤发生时间。 e. 所有SPs预估损伤发生时间的箱线图和提琴图，数据来自三只不同小鼠。独立圆点代表独立的超声处理点（n=7）：彩色圆点对应图a中所示的SPs，灰色圆点对应额外的SPs。提琴图显示核密度分布。箱线图中，中心线表示中位数，箱体界限表示第一和第三四分位数，须线表示最小值和最大值。 f. 超声处理后进行的T2 MRI冠状位扫描显示，SPs区域（左侧半球，虚线轮廓标出）与CPs区域（右侧半球，实心彩色箭头指出）呈现不同对比度。图像对比度经过增强以突出SPs中的暗区。

为更直观展示其技术优势，现与传统方案对比如下：

技术特征
本系统 (OAgHIFU)
MRI引导 (MRgHIFU)
超声引导 (USgHIFU)
成像/引导介质
光声信号（基于激光）
氢质子磁共振信号
反射式超声
核心监测指标
光声信号幅度趋势反转
质子共振频率偏移（温度图）
组织结构灰度变化（不敏感）
实时反馈能力
极强（信号变化直接指示损伤）
强（温度图有延迟）
弱
系统成本
中低（基于超声与激光）
极高（超导磁体、屏蔽室）
低
临床可及性
高（可移动、无需特殊屏蔽）
极低（固定式、资源集中）
高
核心局限
成像深度受限（~1-2 cm）
成本、时间、兼容性
无法有效测温
术中配准
天然配准（同阵元发射与接收）
需融合或标记
需融合

从离体到活体，跨越关键验证

研究的说服力来自于严谨的递进式验证，从离体小鼠脑模型到具有临床相关性的活体绵羊模型。

在离体小鼠实验中，研究团队在脑组织内预设了三个超声处理点（SPs）。通过分析不同空间壳层（VOIs）内的ΔOA/OA轨迹，他们清晰地捕捉到了焦点内（VOI₁）约5秒时发生的信号“拐点”（见Figure 3e），而远离焦点的对照点则无明显变化。这首次证实了信号趋势反转作为损伤起始时间的可靠性。后续的7T MRI和组织学H&E染色清晰显示，SPs区域出现了与热损伤一致的T2信号降低和细胞脱水、蛋白质凝固的形态学改变（见Figure 4）。尤为值得关注的是，通过对比光声信号划定的损伤体积范围与组织学实测体积（平均1.72 mm³），两者显示出良好的一致性，验证了该系统进行三维范围估算的定量潜力。

Figure 4 | FUS诱导的组织损伤通过苏木精-伊红组织学染色显现。 a. 代表SP₁（图3a）靶向区域的冠状切片。左侧显示FUS区域周围的虚线框（损伤窗口），右侧作为对照（对照窗口）。 b. 代表性的损伤窗口和对侧对照窗口的H&E染色图像。在损伤窗口中，一个椭圆形的深色区域指示了损伤范围；白色虚线轮廓突出了分割出的损伤区域。虚线框指示了c图中更高放大倍数下显示的ROIs。 c. 从损伤窗口和对照窗口选定的ROIs的高倍视图。类似的损伤相关组织学特征在来自三只小鼠的n=7个独立热损伤中均有观察到。 d. 对比度增强的组织学切片突出了损伤的范围。白色轮廓代表分割出的损伤区域的外边界。 e. 基于光声（OA）的损伤尺寸估算及与组织学衍生的损伤体积比较。OA分析将每个损伤归入一个体积范围（VL,range），该范围由被分类为损伤的最外层感兴趣体积（OM-VOI）的内外体积定义（见方法）。红色和橙色范围条分别表示对应于VOI₂（n=3个损伤）和VOI₃（n=4个损伤）的VL,range。组织学衍生的损伤体积（VL）通过对n=7个热损伤的H&E染色切片进行分割获得，并以独立圆点形式显示，伴有箱线图和提琴图。彩色圆点对应图3a中所示的SP₁、SP₂和SP₃；灰色圆点对应额外的损伤。提琴图显示核密度分布。箱线图中，中心线表示中位数，箱体界限表示第一和第三四分位数，须线表示最小值和最大值。 f. 分割损伤的主轴（PA）可用于估算其高度和宽度。二维分割损伤围绕第一主轴（PA₁）旋转，作为旋转轴。所得的旋转体提供了损伤体积的近似值。
Figure 4 | FUS诱导的组织损伤通过苏木精-伊红组织学染色显现。 a. 代表SP₁（图3a）靶向区域的冠状切片。左侧显示FUS区域周围的虚线框（损伤窗口），右侧作为对照（对照窗口）。 b. 代表性的损伤窗口和对侧对照窗口的H&E染色图像。在损伤窗口中，一个椭圆形的深色区域指示了损伤范围；白色虚线轮廓突出了分割出的损伤区域。虚线框指示了c图中更高放大倍数下显示的ROIs。 c. 从损伤窗口和对照窗口选定的ROIs的高倍视图。类似的损伤相关组织学特征在来自三只小鼠的n=7个独立热损伤中均有观察到。 d. 对比度增强的组织学切片突出了损伤的范围。白色轮廓代表分割出的损伤区域的外边界。 e. 基于光声（OA）的损伤尺寸估算及与组织学衍生的损伤体积比较。OA分析将每个损伤归入一个体积范围（VL,range），该范围由被分类为损伤的最外层感兴趣体积（OM-VOI）的内外体积定义（见方法）。红色和橙色范围条分别表示对应于VOI₂（n=3个损伤）和VOI₃（n=4个损伤）的VL,range。组织学衍生的损伤体积（VL）通过对n=7个热损伤的H&E染色切片进行分割获得，并以独立圆点形式显示，伴有箱线图和提琴图。彩色圆点对应图3a中所示的SP₁、SP₂和SP₃；灰色圆点对应额外的损伤。提琴图显示核密度分布。箱线图中，中心线表示中位数，箱体界限表示第一和第三四分位数，须线表示最小值和最大值。 f. 分割损伤的主轴（PA）可用于估算其高度和宽度。二维分割损伤围绕第一主轴（PA₁）旋转，作为旋转轴。所得的旋转体提供了损伤体积的近似值。

在活体绵羊实验中，该系统经历了更贴近临床场景的考验。在开颅后的活体绵羊大脑皮层下1 cm处，系统成功诱导了热损伤。术中，光声信号再次清晰展示了各壳层信号的演变（见Figure 5b）。术后MRI显示了特征性的“高信号环伴中心低信号”损伤区，组织学进一步确认了约1.6 mm的精确损伤（见Figure 5d）。尽管存在活体组织带来的运动伪影和生理波动，研究团队通过导数分析方法仍能精准定位损伤边界。在大型活体动物身上成功实现精准损伤，是该技术从实验室走向手术室的关键一步。

Figure 5 | OAgHIFU在活体绵羊模型中的设置、监测及治疗后评估。 a. 在临床环境中，活体绵羊被麻醉，光声引导的HIFU（OAgHIFU）换能器通过开颅窗口直接放置在大脑上方。超声处理点（SP）位于右侧大脑半球，靠近中线，置于皮层表面下1 cm处。 b. 对于每个感兴趣体积（VOI），计算其所有组成体素信号的平均ΔOA/OA轨迹。VOIs以SP为中心，颜色编码如图所示。 c. 治疗后活体T2加权冠状位MRI显示SP处有高信号区域伴中心低信号。黄色标出的区域在d图中放大显示。 d. 活体绵羊实验超声处理区域的H&E染色组织学切片。黄色框图像对应c图中黄色标出的区域。白色虚线轮廓指示热损伤，青色虚线框指示在青色框插图中以更高放大倍数显示的区域。此大型活体动物实验进行了一次（n=1只动物），未进行独立重复。
Figure 5 | OAgHIFU在活体绵羊模型中的设置、监测及治疗后评估。 a. 在临床环境中，活体绵羊被麻醉，光声引导的HIFU（OAgHIFU）换能器通过开颅窗口直接放置在大脑上方。超声处理点（SP）位于右侧大脑半球，靠近中线，置于皮层表面下1 cm处。 b. 对于每个感兴趣体积（VOI），计算其所有组成体素信号的平均ΔOA/OA轨迹。VOIs以SP为中心，颜色编码如图所示。 c. 治疗后活体T2加权冠状位MRI显示SP处有高信号区域伴中心低信号。黄色标出的区域在d图中放大显示。 d. 活体绵羊实验超声处理区域的H&E染色组织学切片。黄色框图像对应c图中黄色标出的区域。白色虚线轮廓指示热损伤，青色虚线框指示在青色框插图中以更高放大倍数显示的区域。此大型活体动物实验进行了一次（n=1只动物），未进行独立重复。

重塑外科引导生态的潜力

这项研究的意义远不止于发明了一个新设备，它为解决“术中引导”这一普遍性难题提供了一种全新的哲学思路——探针与执行器的统一。

  • • 对医疗设备行业而言：它展示了一条摆脱对超导磁体依赖的路径，有望将高品质的介入式热消融引导系统从昂贵的“贵族应用”转变为更多医疗机构可负担的“平民技术”。
  • • 对神经外科与肿瘤介入治疗而言：该系统提供了一种实时、定量评估热损伤边界的方法，使医生有可能在手术中动态调整剂量，避免损伤关键功能区或血管，提升手术安全边界。
  • • 对新兴疗法而言：作者明确指出，该系统在治疗浅表肝脏肿瘤、皮下病变及头颈部肿瘤等方面具有天然优势。其分辨率足以清晰描绘血管结构，有助于规避大血管的“热沉效应”，实现更均匀的消融。

然而，本文的价值更在于其坦诚地指出了前路的挑战：

  1. 1. 光学穿透的“天花板”：由于光在生物组织中的强散射，其有效成像深度目前被限制在1-2厘米。这是制约其向深部脏器应用的最主要物理瓶颈。
  2. 2. 定量精度的“模糊地带”：目前的损伤尺寸估算仍基于离散的壳体范围，而非连续的边界描绘。作者承认，这是一种“保守的”范围估算，而非精确定量。
  3. 3. 临床流程的“最后一公里”：要将此技术整合进入当下的神经导航系统，并制定标准化的手术流程，仍需大量工程和临床研究工作。

结语

毋庸置疑，Esteban及其同事的这项工作为图像引导的超声治疗领域注入了一针强心剂。该设备通过极富工程巧思的集成方案，巧妙地回避了光声成像与高强度超声在物理接口上的整合难题，并利用信号动力学而非绝对温度值开创了新的监测维度。

在迈向人体临床试验的征途上，该技术仍需跨越光学穿透深度、实时三维边界精准描绘以及大规模临床数据验证等几座大山。但可以预见的是，随着激光技术和超声阵列技术的持续演进，这种将“感知”与“行动”深度耦合的设计范式，不仅将推动HIFU消融进入一个更精准、更普及的时代，更可能为未来多种能量治疗平台（如射频、微波消融）的智能化术中导航开辟新的航道。这正是我们对其未来发展持以审慎乐观态度的根本原因。

参考资料

Esteban, I., Mahkam, N., Chen, Y. et al. Integrated device for optoacoustically-guided ultrasound surgery. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-75692-4

撰文 | 郝娅婷
审核 | 医工学人理事会
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