Nature Biomedical Engineering]【MIT赵选贺与南加大周启发团队】NUP无创穿戴式声遗传起搏器系统实现精准心脏节律调控

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维持稳定的心脏节律是延续生命的基础。对于心律失常患者而言，传统心脏起搏器依赖有创手术植入，伴随着电极移位、心肌穿孔、导线感染以及电池更换带来的手术风险。虽然近年来无导线起搏器和光遗传学起搏技术相继问世，但前者仍属侵入式硬件，而后者受限于光线在生物组织中的穿透深度极浅，导致临床转化面临重重障碍。

针对这一困扰心血管领域数十年的关键痛点，来自麻省理工学院（MIT）的赵选贺（Xuanhe Zhao）团队与南加州大学（USC）的周启发（Qifa Zhou）团队合作，在国际顶尖生物医学工程期刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为 “A wearable non-invasive sonogenetic pacemaker” 的重磅研究论文。

他们创新性地提出了一种穿戴式无创超声起搏器（NUP）系统。该系统巧妙地将超声波的“深层组织高穿透性”与声遗传学（Sonogenetics）的“细胞特异性精准调控”结合，在无需任何体内植入物的前提下，通过体外穿戴式超声贴片实现了对活体心脏空间和时间维度的精准起搏，颠覆了传统有创起搏的临床范式。

核心痛点与 NUP 的声遗传学设计逻辑

由于心肌细胞本身对普通强度的体外超声刺激不够敏感，若要强行利用高能超声触发心脏搏动，极易因能量过高导致局部组织灼伤或空化效应损伤。NUP 系统的核心设计逻辑在于“先靶向增敏，后超声激活”：

1. 基因靶向增敏（Sonogenetic Sensitization）：利用对心肌特异性极高的AAV2/9腺病毒载体，将编码大导电性机械敏感通道蛋白（MscL-G22S）的基因递送至心肌细胞中。这相当于在目标心肌细胞表面安装了一批对超声力学效应高度敏感的“微型力学开关”。

2. 体外声能驱动（Acoustic Pacing）：当穿戴在胸前的超声贴片向心脏特定区域发射微弱、安全的低频超声波时，声波在组织中无损穿透，精准打开MscL-G22S通道，促使钙离子快速流入并引起膜去极化，从而触发心肌细胞收缩。

本图直观对比了传统手术植入（电极导线侵入左/右心房与心室）与声遗传 NUP 起搏方案（通过体外佩戴 NUP 系统发射超声调控表达 MscL-G22S 的心肌细胞钙内流）的巨大体验差异。同时展示了 3D 打印探头支架、自粘弹性水凝胶耦合层以及 64 通道高集成度便携硬件板卡布局。

穿戴式硬件架构与 AI 图像引导闭环控制

为了让该系统走出实验室、服务于日常场景，团队在硬件集成和算法引导上实现了重大突破：

1. 多通道柔性声学前端

NUP 硬件平台包含超声发射、数据采集（DAQ）、无线传输和电源管理模块。其声学探头为64通道相控阵刚性压电传感器（中心频率3MHz），通过一层高透声、强粘性的生物粘附水凝胶贴合在人体胸壁。在纯成像 B 模式下，系统功耗仅为3.63 W；而在成像-刺激混合模式下，通过大容量电容（16000uF）蓄能缓冲，系统可依靠便携式移动电源维持长达8小时的连续工作。

2. AI 引导的自动化定位与安全监测（AI-guided closed-loop feedback）

超声波束极窄（空间分辨率小于1mm），在呼吸、人体活动时探头一旦发生微小位移，就可能偏离起搏靶点。

• 双模态无缝切换：系统在成像（B超）模式与起搏刺激模式之间毫秒级高速切换。
• 左心室智能分割与位移熔断：系统内置基于深度学习的 DeepLabV3 图像分割模型。该模型能实时识别左心室（LV）的边缘轮廓，计算其面积变化以实时估算心率，并利用 VideoResNet 预测左心室射血分数（EF）。
• 自动停机纠偏：一旦算法检测到超声贴片发生位移（偏离左心室中心），系统会触发“位移熔断机制”，自动暂停超声发射，并通过配套的移动端 APP 提示患者调整贴片方向。

跨尺度多维验证：从细胞同步到动物模型挽救

1. 细胞级（In vitro）同步化调控

在体外转染了MscL-G22S的人源心肌细胞测试中，当施加 2Hz 脉冲频率的超声刺激时，72.15%的转染细胞呈现出高度一致的钙信号同步震荡（频率收敛于 1.7-2.3 Hz区间），兴奋区域面积较基线扩大了约19.54倍。相比之下，未转染基因的野生型（WT）细胞仅表现出无序的受激率上升，无法形成有效的心肌同步收缩，证明了声遗传受体蛋白的决定性作用。

本图展示了体外实验中，声遗传转染心肌细胞（ST CMs）与野生型心肌细胞（WT CMs）在超声刺激下的钙离子成像对比，以及激活动态面积、激发率的量化统计分析，ST 组表现出极强的刺激-反应锁相一致性。

2. 活体（In vivo）精准起搏与节律重塑

在转基因大鼠的活体测试中，体外 NUP 系统展现了极高的操控自由度。利用电子束偏转定位，系统既能靶向刺激心房（触发宽 P 波、正常 QRS 波群的房性起搏），也能靶向刺激心室（触发宽 QRS 波群的室性起搏），甚至能在左、右心室之间交替聚焦。刺激频率支持高频调控（最高达 9 Hz，折合 540 bpm的极限心率）。

本图呈现了活体实验数据：大鼠心肌特异性表达 MscL-G22S 通道的组织荧光验证，以及施加不同频率（6-9 Hz）超声起搏刺激时的同步心电图（ECG）波形。进一步证明了左心房（LA）、左心室（LV）和右心室（RV）多位点精确交叉刺激的可行性。

3. 急性心律失常的“黄金救援”

为了模拟临床心脏骤停与严重心律失常，团队利用氯化钙（CaCl₂）诱导大鼠发生心房颤动、传导阻滞与极端心动过缓。在此危急状态下，开启 NUP 起搏刺激（3 Hz），转基因大鼠的心脏立即重塑窦性心律，各项心电特征迅速恢复至健康基线。而未经超声起搏的对照组，心律失常在整个观察期内持续恶化，证明了 NUP 作为临时抢救性无创起搏装置的巨大潜力。

本图详细展示了心律失常大鼠在接受体外 NUP 声学起搏挽救后的复苏路径。通过 Z-score 归一化热图，清晰记录了 Z-score 在预建模、建模后、超声起搏中、起搏结束后的演变，ST 转基因组大鼠在起搏瞬间便完成了生命节律的重塑。

横向技术对比：NUP 声遗传起搏的多维跃升

评估维度	传统经静脉电极起搏器	无导线心脏起搏器（如 Micra）	经典光遗传心脏起搏器	NUP 穿戴式声遗传起搏器（本研究）
植入创伤性	极高（需切开皮下胸壁口袋，穿刺静脉插入导线）	高（需通过股静脉大导管介入，在心腔锚定释放）	极高（受限于光透深，需开胸暴露心脏，难以临床应用）	极低（体内无硬件，仅体外贴附超声贴片，完全无创）
空间分辨率	低（仅能刺激电极头触碰的固定位点）	低（固定在心尖部，难以跨腔室灵活变轨）	极高（光点聚焦精准，微米级）	高（超声电子束动态偏转聚焦，精度达 1mm以内）
腔室联动（CRT）	需增设多根有线电极，手术复杂、并发症率倍增	难以多机协同，缺乏跨腔同步算法	理论上可行，但多路光纤递送极其困难	极佳（单一阵列探头，利用电子相位延迟，实现无物理干涉的动态多靶点交叉起搏）
设备服役寿命	5-10年（电极老化或电池耗尽需再次手术更换）	10-15年（电池耗尽后无法直接取出，需原位废弃并重新植入新机）	理论上长（若采用无源光纤）	无限循环（穿戴贴片在体外，可随时拿下充电或无痛更换）
基因改造需求	无	无	极高（需常年表达光敏感通道蛋白）	高（需单次递送 AAV2/9 表达 MscL-G22S 声敏通道）

转化前景：人标尺度衰减测试与长期生物安全

作为一项迈向临床的重大探索，本研究特别针对长期安全性和人体尺度可行性进行了深入设计：

1. 人体尺度的声学穿透性验证：大鼠体体积小，而人体胸廓厚、声衰减严重。为了验证对人类体型的兼容性，团队构建了人体胸廓仿真模型，并在离体猪心（Ex vivo porcine heart）上覆盖多层猪腹部脂肪组织进行物理测试。结果表明，即便在穿透多层厚重生物组织后，NUP 在 24-80 Vpp输入电压下，仍能在目标区域（如希氏束 HBP、左束支区域 LBBAP 等起搏靶点）稳定产生高于 2 MPa 的声压，完全能越过激活 MscL-G22S 门控的能量阈值，扫清了人类尺度应用的物理障碍。

2. 长达 8 个月的长期安全性测试：团队对表达 MscL-G22S通道的大鼠进行了长达8个月的随访跟踪。多维空间转录组测序（Spatial Transcriptomics）证实，长期表达该外源蛋白未引起心肌炎症因子（如 TNF-α 或 GFAP）的上调，亦未引发任何心肌局部的免疫细胞浸润。在长期的跑步机负荷测试下，ST 组与 WT 组大鼠在极限心率、血氧饱和度和呼吸率上无任何统计学差异，证明了这一长程表达方案的优异安全性。

结论与未来展望

正如文献所昭示的，NUP 无创声遗传起搏器系统代表了心血管治疗领域的一场深刻技术范式变革。它证明了临床级的心律干预不再需要刺破血管、缝合导线或在体内埋设电池，而是可以转化为一片贴在胸前的“创可贴超声阵列”和无痛的超声力学调控。

展望未来，该技术在真正走向大规模临床应用前，仍需在两项底层科学与工程问题上深挖：

• 基因疗法的临床长期可靠性：使用 AAV2/9 载体对成年人进行心肌基因递送，如何确保该蛋白在长达数十年中的恒定高表达而无长周期突变风险，仍需更长跨度的灵长类动物实验加以佐证。
• 高鲁棒性的端侧闭环时延控制：在极端房颤或快速房扑发生时，体内 ECG 突变信号的捕捉、上传云端 AI 分析、回传下发超声束控制参数这一“闭环链路”的时延必须控制在毫秒级内，这对端侧计算芯片的设计以及无线通讯防抖提出了极高要求。

参考资料

Gong, C., Lu, G., Liu, B. et al. A wearable non-invasive sonogenetic pacemaker. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01673-z

撰文 | 张越青
审核 | 医工学人理事会扫码加入医工学人，进入综合及细分领域群聊，参与线上线下交流活动医工学人二维码