Nature Communications | 3Asphere：引领肝癌介入治疗新范式的“三优”智能微球

●自适应性 (Adaptable)：赋予微球卓越的弹性，使其能够变形通过狭窄的微导管，并在进入肿瘤血管后恢复形态，像柔软的填充物一样适应不规则的血管腔，实现致密的物理封堵。

●粘附性 (Adhesive)：利用生物分子间的特异性识别，使微球能够主动“粘附”在肿瘤血管内壁上，确保其在血流冲刷下稳固停留在目标位置。

●可吸收性 (Absorbable)：微球在完成栓塞和药物释放任务后，可在体内被安全降解吸收，避免了永久性植入物可能带来的慢性炎症、异物反应，并为后续治疗扫清障碍。

这一设计的精髓在于材料的选择——透明质酸（Hyaluronic acid, HA）。HA不仅是构成人体的天然多糖，具有优异的生物相容性和生物可降解性，更重要的是，它是细胞表面CD44受体的天然配体。CD44受体恰恰在肿瘤相关血管内皮细胞上高度表达。因此，3Asphere的设计哲学，是从根本上将栓塞剂从一个惰性的物理“塞子”——如主流产品Embosphere（三丙烯酸酯聚合物）和DC Bead（聚乙烯醇水凝胶）的定位——重塑为一个临时的、具有生物活性的“智能支架”。它能主动与局部生物环境互动（粘附），高效执行其核心功能（栓塞和药物递送），最终被机体自然清除。

3Asphere的卓越性能始于其精准的制造工艺和巧妙的生物功能设计。通过微流控技术，其尺寸可以被精确控制在40-180 µm范围内，且尺寸高度均一，变异系数（CV）小于2.0% 10。这与市售的Embosphere（CV值22.1%）和CalliSpheres（CV值24.9%）形成了鲜明对比，后两者的尺寸分布宽泛而不均，这在临床上可能导致栓塞效果不佳。微流控技术确保了每一批次的3Asphere都具有高度可重复的性能，这是实现精准医疗的基础。然而，将微流控技术从实验室推向符合药品生产质量管理规范（GMP）的工业化大规模生产，是该技术商业化面临的最大挑战。

在降解特性方面，3Asphere展示了理想的“金发姑娘”窗口。在动物体内植入后，它能在约2个月内被逐渐、安全地降解吸收，伴随着极低的炎症反应。这与降解过快的淀粉微球或可能引发慢性炎症的PLGA微球形成对比。这个降解周期既能保证长达一个月的稳定栓塞，又能为TACE后高复发率的临床现实提供“按需”再治疗的便利。

此外，实验证明3Asphere与高表达CD44的肿瘤血管内皮细胞（HUVEC）的结合能力，显著强于几乎不结合的Embosphere微球。研究团队巧妙地将纳米医学中成熟的HA-CD44靶向策略，“降维”应用于微米级的器械上，其目的不再是让微球进入细胞，而是让其“粘”在血管壁上，形成一种抵抗血流冲刷的“主动锚定”机制，这是一种比被动机械摩擦更先进和可靠的靶向锁定机制。

3Asphere的“自适应性”有一系列硬数据支撑。力学测试显示，3Asphere比其主要竞争对手CalliSpheres和Embosphere更柔软、更易变形，只需约0.8 N的力就能被压缩50%的形变。在模拟血管的玻璃毛细管中，这种卓越的变形能力转化为前所未有的致密栓塞效果。3Asphere能够变形为多种形状，紧密地“挤”在一起，形成一个空隙率低至约28%的栓塞“塞子”。相比之下，更刚性的Embosphere只能保持球形，堆积松散。这种如同“填缝剂”般的致密栓塞效果，意味着能导致更彻底、更均匀的肿瘤缺血。在兔肾动脉模型中，3Asphere的栓塞效果得到了最终验证，注射后肾动脉血流被完全阻断，并且在长达28天的观察期内，未见任何血管再通的迹象，证明了其栓塞的持久性和稳固性。

在兔VX2原位肝癌模型中，研究团队进一步探索了尺寸对治疗效果的精确影响。数据显示，尺寸越小的3Asphere（60 µm），对肿瘤生长的抑制作用越强。然而，一个看似矛盾的结果出现了：90 µm微球组的兔子中位生存时间最长（47天），显著优于60 µm组。论文指出，这可能是因为在兔子这样的小动物模型中，难以实现精准的“超选择性”导管插入，导致最小的60 µm微球在栓塞肿瘤的同时，也可能“漂”入健康肝脏组织，造成了不必要的“脱靶”损伤。这一动物模型的局限性，反而可能暗示了3Asphere在人体应用中隐藏的巨大潜力，在临床实践中，医生能够将微导管精准送达肿瘤供血动脉，从而完全释放小尺寸微球的卓越杀伤潜力。通过荧光标记和组织学分析，研究清晰地显示，具有高度变形能力的3Asphere能够“挤”进直径远小于其自身的末梢血管中（小至20-60 µm），实现了深入肿瘤血管“毛细血管”级别的封堵，这是其超越现有技术的根本优势之一。

当3Asphere作为化疗药物载体时，它展现出了颠覆性的药物动力学特性。数据显示，3Asphere装载化疗药物表柔比星（EPI）的过程极其迅速（不到1分钟），载药浓度可高达100 mg/mL。最为关键的是其释放曲线：它能在长达56天的时间里，持续、稳定且近乎完全地（>95%）释放药物。这与传统载药微球“爆发性”释放且大量药物被永久困在微球内形成鲜明对比。这种优越的药物动力学直接转化为了卓越的体内疗效。在与载药CalliSpheres的头对头比较中，EPI-3Asphere更有效地抑制了肿瘤生长，显著减少了肺部转移，并将兔子的中位生存时间从35天大幅延长至63天。

3Asphere的潜力远不止于物理栓塞和化疗。研究团队通过一个巧妙的实验，展示了其作为一个通用型生物制剂递送平台的巨大前景。他们将生物蛋白——凝血酶（Thrombin）——装载到3Asphere中，在兔肝癌模型中，这种Th-3Asphere展现出惊人的协同效应。与空白微球相比，它不仅显著增强了对肿瘤生长的抑制，更在肿瘤内部的细小动脉中诱导了广泛的血栓形成，实现了物理栓塞与生物诱导血栓的双重封堵，且未引发全身性的凝血功能紊紊乱，证明了其高度的局部性和安全性。这项实验证明3Asphere是一个能够局部递送功能性生物大分子的通用平台，为未来递送免疫调节因子或抗血管生成药物开辟了广阔的想象空间。

肝动脉栓塞治疗领域主要由传统TACE（cTACE）、载药微球TACE（DEB-TACE）和放射性栓塞（TARE/SIRT）构成。3Asphere的出现，将对现有格局发起有力挑战，其核心优势在于其“可吸收”和“主动粘附”特性，以及革命性的药物释放动力学，直接对标Embosphere和DC Bead等主流产品。然而，值得注意的是，波士顿科学公司近年推出的DC Bead LUMI，通过整合造影剂实现了术中实时可视化，这是一个3Asphere目前不具备的强大功能，构成了直接的竞争威胁。从一项突破性的研究成果到成熟的临床产品，3Asphere仍面临着严峻的转化挑战，其中最核心的便是生产制造：如何将实验室级别的微流控精密工艺，放大到符合GMP标准的工业化生产规模，是其商业化道路上必须跨越的门槛。

然而，3Asphere真正的颠覆性潜力，可能并不仅仅在于成为一个更优秀的TACE栓塞剂，而在于它将如何融入肝癌治疗的下一个时代——TACE联合免疫治疗的时代。近期，多项重磅三期临床试验（如EMERALD-1和LEAP-012）的结果已经或正在改写临床指南，表明TACE联合PD-1/PD-L1抑制剂及抗血管生成药物能够显著延长患者的无进展生存期，正在成为中期肝癌治疗的新标准。

在这一新范式下，3Asphere有望成为免疫联合疗法的“最佳搭档”。其潜在的协同机制包括：通过更彻底的肿瘤坏死诱导更强的免疫原性激活；通过可吸收和低炎症反应特性塑造更优的肿瘤免疫微环境；以及利用HA-CD44相互作用产生潜在的免疫调节协同效应。因此，3Asphere的终极价值，或许并非作为独立的TACE工具，而是作为这些强大的新一代联合疗法中，那个最能激发免疫潜能的局部治疗基石。

最终评估：3Asphere代表了栓塞技术领域一次基于理性设计的重大飞跃。尽管面临着生产转化等现实挑战，但其不仅有望提升TACE本身的疗效，更有可能在TACE联合免疫治疗的新浪潮中扮演关键角色。这使其成为当今介入肿瘤学领域最值得期待的创新之一。