Nature Sensors | 美国西北大学新研究，贴片就能测压力：集成电致变色“时钟”的汗液芯片，如何开启持续激素监测新范式？

皮质醇，这把衡量身心压力的“双刃剑，其动态监测一直是医学和健康领域的难题。作为调节压力反应和昼夜节律的核心激素，皮质醇的异常波动与心血管疾病、免疫紊乱、睡眠障碍及慢性疲劳综合征等多种健康问题紧密相关。

然而，传统监测手段存在明显缺陷。血液检测虽然准确，但过程侵入、需要专业人员操作，无法捕捉激素的瞬时变化。唾液检测虽较便捷，但容易受口腔内物质污染，且采样频率受限，难以描绘精细的时间动态图谱。

近年来，汗液作为一种富含多种生物标志物的非侵入性体液备受关注。但汗液中的皮质醇浓度极低（皮摩尔至纳摩尔级），对传感器灵敏度要求苛刻。现有可穿戴汗液传感设备多依赖电化学方法，需要复杂的电子系统供电和读取，且往往难以实现数小时内的、按预定时间点的序列化采样，而这恰恰是揭示皮质醇昼夜节律和应激反应动态的关键。

简言之，市场需要一种能够实现长期、定时、低成本且操作简便的汗液皮质醇监测方案，而现有技术在高灵敏度、时间分辨率和系统简易性之间难以兼顾。

这项研究成功的关键，在于将成熟的侧向层析试纸条（LFA）技术与两项颠覆性的“被动式”工程创新相结合，构建了一个既“聪明”又“安静”的传感平台。

图1：用于长期、时间动态监测汗液皮质醇的可穿戴侧流层析装置，其集成离子电渗刺激模块以诱导出汗

a, 装置分解示意图，包括封装盖、离子电渗刺激模块、含卡巴胆碱（蓝色）和氯化钾（黄色）的水凝胶，以及与皮肤接触的侧流层析检测模块。

b, 装置的立体示意图，展示其离子电渗刺激模块和封装层。

c, 同步进行汗液刺激、在纤维素纸上收集汗液并通过样品垫将其输送至侧流层析试纸条的放大示意图。

d, 制作在PET基底上的侧流层析检测模块的详细示意图。

e, 侧流层析检测模块的分解示意图，展示其超亲水/超疏水观察窗、样品垫、结合垫、吸收垫、硝酸纤维素膜以及带有皮肤粘合剂的PET基底。

f, 将用于离子电渗刺激的图案化水凝胶放置在皮肤上的侧流层析检测模块实物照片。

g, 集成了离子电渗刺激模块和封装层的可穿戴侧流层析检测装置实物照片。

h, 装置在运行时用于检测汗液皮质醇浓度的实物照片。

i, 一系列光学图像，展示了按预定时间顺序发生的离子电渗刺激事件。NC，硝酸纤维素。

研究团队没有采用昂贵的电子传感器，而是选择了成本低廉、读取直观的比色法。其核心创新是使用了金纳米颗粒（AuNFs）替代传统的球形金纳米颗粒作为标记物。AuNFs具有更大的比表面积和更强的局部表面等离子体共振消光系数，显著提高了检测的灵敏度与信号对比度，使其能够应对汗液中极低的皮质醇浓度（检测限低至75 pg/mL）。

图2：采用AuNFs用于汗液皮质醇传感的侧流层析平台之合成、机制与表征结果。

a, 基于AuNFs和竞争机制用于检测汗液皮质醇的侧流层析检测原理示意图。

b, AuNFs的吸收光谱。

c, 典型AuNFs的透射电子显微镜图像。

d, 通过动态光散射测得的AuNFs尺寸分布。

e–g, 采用人工汗液的侧流层析检测标准校准曲线，分别基于检测线（e）、质控线（f）以及质控/检测线信号比（g）。n=3。

h, 流速对皮质醇浓度为0和100 ng ml⁻¹时质控/检测线信号比的影响。n=3。

i, 侧流层析检测校准曲线在估算不同基线皮质醇浓度的真实汗液与人工汗液中的表现。汗液样本采用滴铸法上样于侧流层析检测装置。n=3。

j, 侧流层析检测法与酶联免疫吸附测定法对真实汗液中皮质醇浓度估算结果的对比。n=3。

k, 在皮质醇浓度为0和100 ng ml⁻¹条件下，侧流层析检测信号随时间变化的稳定性。结果为优化AuNFs用量之前的数据。n=3。数据表示为平均值 ± 标准差（n=3次技术重复）。

新旧技术核心对比

为了实现无电子干预的定时采样，团队发明了一种基于牛血清白蛋白（BSA）的纸质微流控延时阀。在纸通道的关键节点滴铸一层BSA溶液，干燥后会暂时阻碍液体流动。当汗液到达时，BSA逐渐溶解，其接触角动态减小，直至通道恢复超亲水性，汗液得以通过。通过精确控制BSA的浓度和阀门的宽度，可以像设定机械发条一样，预先设定汗液流向不同检测通道的延迟时间（从几分钟到数十分钟）。

图5：用于时序采样与比色定时的BSA门控纸基微流体延时阀及电致变色计时器。

a，带有BSA门控延时阀、侧流层析检测模块和电致变色计时器的可穿戴式侧流层析装置的分解图。

b，用于定义各通道汗液采集时间的电致变色计时器的分解图。

c，延时阀用于一系列侧流层析检测模块的时序采样功能的在体演示。

d，阀门延迟时间的实验数据（方形标记）和模拟数据（圆形标记与虚线）随BSA浓度的变化关系。

e，负载BSA的纸基微流体表面接触角随BSA浓度的变化关系。

f，BSA浓度为3%时，不同阀门宽度的延迟时间对应的实验数据（方形标记）和模拟数据（圆形标记与虚线）。

g，水分饱和度（蓝色）与BSA溶解（红色）的模拟进程。

h，聚苯胺阴极（黑色曲线，下图）和镍阳极（绿色曲线，下图）在5 µA恒流下的恒电流充放电曲线，以及在不同荷电状态下从聚苯胺电极获得的代表性图像与b值（蓝色标记，上图）。

i，使用不同负载电阻连接阳极和阴极的电致变色计时器的放电曲线。

j，在不同温度下获得的电致变色放电曲线。

k，外源性还原性干扰物抗坏血酸对聚苯胺阴极颜色（b值）的影响。

l，使用真实汗液与人工汗液作为电解质的计时器放电情况对比。

m，在体获得的计时器放电曲线，分别对应使用化学预处理去除汗液中还原性物质（蓝色标记）与未处理（红色标记）的情况（台架测试数据作为参考，黑色曲线）。

n，在两位受试者身上对完全集成装置的实际演示，包括离子电渗诱导出汗及后续运动。n = 1。数据表示为平均值 ± 标准差（对于图表d–g及i–m，n=3次技术重复）。

与每个延时阀配对的是一个自供电的电致变色计时器。它本质上是一个微型原电池：以聚苯胺为阴极，镍金属为阳极，人体汗液自身作为电解质。当汗液流入计时器，电池开始自发放电，聚苯胺阴极发生还原反应，颜色从深蓝逐渐变为浅绿。这个颜色变化的过程与时间线性相关，就像一个无需电池的石英钟，通过颜色即可直接读取采样发生的时间点，完美解决了“何时采样”的可视化问题。

图3：用于汗液刺激的离子电渗电子装置之时序操作机制及表征结果。

a, 时序离子电渗刺激模块的电路框图与连接机制。

b, 时序图，展示每个离子电渗通道响应长期与短期定时器电压触发信号的输出电压。

c, 模块顶部（c图）及底部（d图）电子元器件的立体示意图。

e, 刺激区域与收集通道之间距离对参与者1和2的汗液体积之影响，及对应的有限元分析模拟结果。n = 3。

f, 刺激区域与收集通道之间距离对参与者1和2的出汗率之影响。n = 3。虚线对应于有限元分析模拟结果。

g, 模块在第一刺激区以130 µA电流工作时的电场模拟，证明了通道隔离的有效性。

h, 针对4个间距为6 mm的收集通道，其时序离子电渗（IP）事件的演示（第一次离子电渗事件）

 i, 离子电渗模块的电场模拟（第二次离子电渗事件）。比色条为对数刻度。

j, 第二次离子电渗事件的演示。

k, 第三次离子电渗事件的电场模拟。

l, 第三次离子电渗事件的演示。数据显示在不同时间点均未发现交叉污染的证据。数据表示为平均值 ± 标准差（n=3次技术重复）。Ch，通道。

为了防止汗液蒸气在观察窗上凝结影响读条判读，同时避免汗液被视窗材料不当虹吸，团队创造性地采用了超疏水材料覆盖样品垫区域以阻隔流动，而超亲水材料覆盖检测线区域以防止冷凝的策略，确保了在各种环境下LFA条带的清晰可视。

图4：利用超疏水与超亲水材料防止观察窗水蒸气凝结。

a，侧流层析检测装置的截面图，展示汗液蒸汽在超疏水或疏水性观察窗表面凝结的机制。

b，侧流层析检测装置的截面图，展示因汗液穿过完全由超亲水材料构成的观察窗而导致的失效机制。

c，侧流层析检测装置组装体的截面图，其观察窗由超疏水与超亲水材料组合构成。该结构可防止检测线上方和质控线下方的蒸汽凝结，并阻挡汗液穿过观察窗。

d，一款使用离子电渗刺激汗液的皮肤接触装置的光学图像，用于展示不同材料类型对蒸汽凝结的影响。

e，采用超疏水与超亲水观察窗的侧流层析检测装置在15分钟（e图）和4小时（f图）时的照片。

g，普通PET、超亲水PET和超疏水观察窗（PET + PSA）在30°C有水环境下透光率随时间的变化。数据表示为平均值 ± 标准差（n=3次技术重复）。

h，玻璃、普通PET、超亲水PET和超疏水PET + PSA在初始状态下的透射光谱。

i，玻璃、普通PET、超亲水PET和超疏水PET + PSA在30°C有水环境下加热6小时后的透射光谱。n=1。CA，接触角。

研究通过一系列严谨的人体实验，充分验证了该平台的实用性、准确性和临床价值。

图6：在不同场景下利用集成装置对人体参与者进行汗液皮质醇浓度测量。

a，针对昼夜节律、冷加压测试以及时差效应的评估方案示意图。

b，贴附于皮肤上的装置实物照片。

c，使用集成侧流层析检测模块对三位参与者进行的为期3天的时程动态监测，显示汗液（黑色）与唾液（红色）皮质醇水平：参与者P1（女性；37岁）、P2（男性；24岁）和P3（男性；38岁）。

d，从 n=6位参与者（4位男性，2位女性；26个数据点）前臂采集的汗液与唾液皮质醇浓度之间的相关性（r=0.73）。

e，一位参与者在前臂佩戴装置进行冷加压测试的实物照片。

f–h，对三位参与者在冷加压测试前、中、后的汗液与血清皮质醇浓度进行的时程动态监测：P1（f；男性；38岁）、P2（g；男性；26岁）和P3（h；男性；24岁）。

i,j，血清（红色）与汗液（灰色）皮质醇浓度在出行前、抵达后即刻及恢复后的早晨（09:30）与下午（16:00）的变化情况，受试者分别为从芝加哥到首尔逗留26天的参与者（男性；32岁）（i）和从芝加哥到台北逗留20天的参与者（女性；24岁）（j）。

k，汗液皮质醇浓度在出行前、抵达后即刻及恢复后的早晨（09:30）与下午（16:00）的变化情况，受试者为从芝加哥到首尔逗留17天的参与者（男性；34岁）。

l，从 n=10位参与者（8位男性，2位女性；33个数据点）前臂采集的汗液与血清皮质醇浓度之间的相关性。数据表示为平均值 ± 标准差。

在基准测试中，该LFA检测结果与商业化的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒对相同汗液样本的检测结果高度相关（r = 0.94），证明了其定量分析的可靠性。

对多名受试者进行连续多日的监测，成功捕捉到皮质醇典型的昼夜波动模式——清晨浓度最高，随后逐渐下降，傍晚最低。其测得的数据与同步采集的唾液皮质醇浓度变化高度同步（r = 0.73），首次系统性地证明了汗液在监测皮质醇昼夜节律上的可行性。

在冷加压测试（将手浸入冰水）中，设备清晰地记录到受试者汗液和血清中皮质醇浓度在刺激后约20分钟同步达到峰值，随后在40分钟恢复，直观展示了其对急性心理生理应激的动态监测能力。

最具说服力的是对经历国际长途飞行（时差9-13小时）受试者的追踪。设备成功记录到，旅行后受试者的皮质醇节律出现“反转”（下午高于上午），并在约12天的恢复期后逐渐回归正常节律。这为客观量化“倒时差”的生理过程提供了前所未有的工具。

这项技术不仅是一次传感器创新，更可能是开启个性化、预防性健康管理新时代的一把钥匙。

它使得长期、动态的激素监测走出实验室，进入日常生活。医生可以借此为失眠、轮班工作障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、慢性疲劳患者提供更精准的诊断和疗效评估。普通人也可以像管理体重一样，量化管理自己的压力水平。

其被动式、无电子（或极简电子） 的设计理念，在穿戴舒适性、成本、隐私和可及性上具有巨大优势，特别适合需要长期佩戴的场景，甚至可能发展为一次性贴片。

该微流控和计时平台具有高度可扩展性。通过替换LFA条带上的抗体，理论上可以监测汗液中其他激素（如睾酮、雌二醇）、炎症标志物（如C反应蛋白）或药物浓度，成为一个通用的可穿戴式“时间分辨生化分析仪”。

结合智能手机图像分析App，可实现数据的自动采集、云端分析与可视化反馈，形成完整的“监测-分析-干预”数字健康闭环。

尽管前景广阔，这项技术在迈向广泛应用前仍需跨越几道关键门槛：

研究使用卡巴胆碱离子电渗法主动诱导出汗，虽能保证样本量，但与自然出汗的生理状态存在差异。如何在不同个体、不同运动状态下实现自然汗液的可靠、定量收集，仍是一个工程挑战。

LFA试纸条和电致变色材料的长期储存稳定性、批间一致性，以及在复杂真实环境（如温度、湿度变化，汗液成分差异）下的校准策略，是产品化必须解决的难题。

皮质醇水平受年龄、性别、饮食、运动、药物等众多因素影响。如何从个体动态数据中提取有临床意义的洞察，并避免用户因数据波动产生不必要的焦虑，需要强大的算法和专业的医学指导作为支撑。

作为一类新型的体外诊断设备，其监管审批路径（如FDA认证）尚不明确。此外，持续的心理生理数据监测也带来了新的数据隐私和伦理问题。

总而言之，这项研究为我们勾勒出一个未来：监测身心健康可能像贴一张创可贴一样简单。它将复杂的实验室分析“压缩”进一张柔性的贴片，用最朴素的物理和化学原理，实现了最智能的持续监测。它提醒我们，解决前沿健康监测难题的答案，有时未必是更复杂的电子，而是更巧妙的工程设计。 通往这个未来的道路已然铺就，但如何让这项“黑科技”安全、可靠、普惠地走进每个人的生活，仍是科学家、工程师和产业界需要共同作答的下一道考题。